Özetlemiş olduğum bu makalede Syngap1 sendromuna sahip zihinsel engeli (ID) ve miyoklonik absans epilepsisi (MAE) olan bir erkek vakayı göstermiş olduğu bulgularla birlikte ele aldım. Vakanın içinde bulunduğu durumun sonuçlarını sizlere aktarmaya çalıştım. 

SYNGAP1 Sendromu, ilk olarak 2009 yılında tanımlanan genetik bir durumdur. SYNGAP1 Sendromunda, beynin gelişimi ve işlevi olumsuz etkilenir. Önemli özellikleri, dil ve konuşma gecikmesi ile gelişimsel gecikme ve zihinsel engelliliktir. Epilepsi, çeşitli şiddet derecelerinde yaygındır. Bir grup çocuk, küçük yaştan itibaren çarpıcı derecede şiddetli epilepsi geçirir. Ayrıca, etkilenen kişilerin %50'sinden fazlasına otizm spektrum bozukluğu teşhisi konur. Hastaların dörtte üçünde saldırganlık, kendine zarar verme, öfke nöbetleri, ruh hali sorunları ve dürtü kontrol sorunları içeren sorunlu davranışlar da vardır. 

Zihinsel engellilik, dikkat eksikliği hiperaktivite bozukluğu, jeneralize tonik-klonik nöbet (GTCS), konuşma bozukluğu ve miyoklonik absanslı epilepsi (MAE) SYNGAP1 sendromuna eşlik etmektedir. Miyoklonik absans epilepsisi (MAE), çocukluk çağında ortaya çıkan, özgün nöbet tipi ile karakterize, tedavisi genellikle zor olan, nadir bir jeneralize epilepsi türüdür. 2017 ILAE sınıflamasında, jeneralize motor bulgu içermeyen (nonmotor) epilepsiler içinde yer almaktadır. Etiyolojik olarak MAE genetik veya nedeni bilinmeyen epilepsiler arasında değerlendirilmektedir. Bu bağlamda heterojen, doğuştan, edinilmiş beyin hasarı veya kromozomal anomalilerden (kısmi trizomi 14q veya kısmi trizomi 12p gibi) kaynaklanabilmektedir. Erkek predominant bir sendromdur. Erkeklerde kadınlardan 2 kat daha fazla görülmektedir. SYNGAP1 mutasyonları nonsendromal zihinsel engellilik (NSID) ile ilişkilidir. Ayrıca yapılan çalışmalarda vakaların yaklaşık %20’sinin ailesinde jeneralize epilepsi öyküsü olduğu tespit edilmiştir. Bu durum sendromda genetik etkinin yadsınamaz olduğunu düşündürmektedir. Miyoklonik nöbetler çoğunlukla omuz kaslarını, üst ekstremiteleri ve bazen de alt ekstremiteleri etkileyebilmektedir. Genellikle nöbetler ilerleyici tonik kasılmalarla ilişkilidir. Tonik kasılmalar kolların yukarı hareketine yol açarak stereotipik davranışlara neden olabilmektedir. Bu yüzden vakalarda sıklıkla jeneralize tonik-klonik nöbet (GTCS) gibi nöbet tipleri görülür. Nöbet başlangıcından önce çocukların %45'inde zihinsel engellilik (ID) görülür ve nöbet başlangıcından sonra bilişsel işlevlerde bozulma yaygındır. Antiepileptik ilaç tedavisiyle birlikte vakaların yaklaşık %40'ının nöbet geçirmediği belirtilmiştir.

Makalede incelenmiş olan vakanın ailesinde epilepsi öyküsü yoktur ve vakanın ebeveynleri arasında akrabalık yoktur. Gebeliğin son zamanlarına doğru intrauterin büyüme geriliğinden şüphelenilmiştir. Ancak vakanın doğum ağırlığı 3300g ve doğum uzunluğu 50 cm olup vaka ağırlık ve uzunluk olarak olması gereken aralıktaki değerlere sahip doğmuştur. Vaka 13 aylıkken göz kırpma, göz ve baş deviasyonu ve baş sallamanın eşlik ettiği absans benzeri nöbetlerle epilepsisi varlığını göstermiştir. Nöbetler omuzların kaldırılması ve kolların fleksiyonu ile ilişkili olup nöbet sıklığı günde 30’a kadar çıkmaktadır. Nöbet süresi nadiren 10 saniyenin üzerine çıksa da genelde 1-10 saniye arasında değişmektedir. Vakanın psikomotor gelişiminde gecikmeler gözlemlenmiştir. Vakanın motor becerilerinin ve konuşma gelişiminin yaşıtlarını yakalayamadığı bu durumun göstergesidir. Vaka bağımsız olarak 3 yaşında yürümüştür. Vaka tanımadığı insanlarla tanışırken endişelenmekte, istenmeyen uyarılara maruz kaldığında güvensizleşip çığlık atmaktadır. Vakanın stereotipik davranışları otistik özellikleri çağrıştırsa da vakaya yapılan klinik muayenede herhangi bir dismorfik özelliğe rastlanmamıştır. Vaka valproikasit, lamotrijin ve klobazam ilaçları ile ilaç tedavisine başlasa da vakanın nöbetleri ortadan kalkmamıştır. Ayrıca vakada farklı nöbet tipleri de ortaya çıkmıştır. Tedaviye rağmen erişkinlik döneminde vaka her gün özellikle de sabahları MAE nöbetleri geçirmektedir.

(A,B,C ve D bölümleri olan şekilde açık gri çubuklar, distal probları; koyu gri çubuklar, proksimal probları göstermektedir. Yeşil noktalar, eşin hizalanamadığı artı iplikle hizalanan eş-çift dizileri. Mavi noktalar, eşin hizalanamadığı eksi iplikçiğe hizalanan eş-çift dizilerini göstermektedir.)

Yukarıdaki görselde dengeli translokasyonun sitogenetik ve moleküler analizi gösterilmektedir. Şeklin A bölümünde 6 ve 22 numaralı kromozom çiftlerinin G-bantlı metafazları gösterilmektedir. Ayrıca oklar kırılma noktalarını göstermektedir. Şeklin B bölümünde 6. kromozom üzerindeki kırılma noktasının RP11-497A24 içinde olduğu ve C bölümünde ise 22. Kromozom üzerindeki kırılma noktasının RP11-586I18 içinde olduğu gösterilmiştir. Şeklin D bölümünde N-metil-D-aspartat (NMDA)-reseptör ilişkili gen SYNGAP1'in distal (WI2-2752E10) ve proksimal yerleşimli (WI2-3841C6) fosmid klonları tarafından kesildiği bulunmuştur. Bu, bilinen protein kodlayan genleri olmayan, dizilimi doğru olarak yapılamamış, yüksek oranda tekrarlayan bir bölgedir. Ayrıca, sağlıklı bireylerinde bu bölgede delesyonlar ve duplikasyonlar olduğu bildirilmiştir. 

MAE’lere yol açan genlerin tanımlanması, tanının doğrulanması, ailenin psikolojisi ve genetik danışmanlık için gerekli olmaktadır. Ayrıca bu durum vakaların uygun ilaçlarla uygun tedavi süreci geçirmesini sağlayarak daha iyi sonuçların oluşmasını sağlayabilmektedir. Bu çalışmada, 6p21.32'de SYNGAP1'i kesen bir kırılma noktasının varlığı bu genin vakadaki semptomların önemli yönünü ortaya koymuş olsa da 22q11.21 geninin katkısı da göz ardı edilmemelidir. 

Sonuç olarak SYNGAP1 mutasyonları ve epilepsisi olan vakaların fenotipi incelendiğinde nöbetlerin başlangıç yaşının 3 ay ile 4 yıl arasında değişmekte olup ortalama 22,8 ay olduğu tespit edilmiştir. Vakaların çoğunda nöbetler ilaçla kontrol altına alınmaya çalışılmıştır. Bazı vakalarda konuşma bozukluğunun olduğu bazı vakaların ise hiç konuşamadığı saptanmıştır. Bu durum SYNGAP1'in dil gelişiminin nöronal yolaklarda bir rolü olduğunu göstermektedir. Memelilerde SYNGAP1 proteini beyinde, ağırlıklı olarak korteks, hipokampüs ve koku soğancığında görülmektedir ve bu protein N-metil-D-aspartat (NMDA) reseptörü aktivasyonu üzerine aktive olmaktadır. 

NOT: Miyoklonik absanslı epilepsisi (EMA): Hastanın 4 ile 20 saniye süreyle kişinin boş bakması, donakalması, ağzında bir şey varmış gibi çiğneme ve yalanma gibi hareket etmesiyle kendini gösteren kısa dönem bilinç kayıplarıdır. 

KAYNAKÇA

Klitten, LL, Møller, RS, Nikanorova, M., Silahtaroglu, A., Hjalgrim, H., & Tommerup, N. (2011). Dengeli bir translokasyon, zihinsel engelli, konuşma bozukluğu ve miyoklonik absanslı epilepsi (EMA) olan bir hastada SYNGAP1'i bozar. Epilepsi , 52 (12), e190-e193.